Karlsson hittade en lucka snett utifrån höger efter drygt sju minuter av den första perioden och utökade Penguins ledning till 2-0.
Det var Karlssons 7:e mål den här säsongen. Han har en poängsvit just nu, som omfattar fyra matcher och 5 poäng,
Totalt har EK65 gjort 28 poäng, 7 mål och 21 assist, på 39 matcher i vinter. Men kanske mest glädjande är att han är +11.
Rickard Rakell hade gjort 1-0 under ett tidigt powerplay redan efter 45 sekunder. Jevgenij Malkin svarade för en fräck bakom-ryggen-passning till svensken framför kassen.
Rickard Rakell och Erik Karlsson målskyttar
Rakell hade öppet mål och behövde bara trycka in pucken vid den bortre stolpen.
Pittsburgh hade fem powerplay under den första perioden, men lyckades bara utnyttja ett av sina numerära överlägen.
Matchen i Wells Fargo Center blev en stökig historia, där Flyers tacklade friskt mot Penguins stjärnor Sidney Crosby, Kris Letang, Jevgenij Malkin och Erik Karlsson.
– Ja, så fort de kände att de inte hade något att komma med, så började de stöka. Men det är inget nytt. Vi lirade hockey och de spelade något annat. Vi vann, så det är lugnt, säger Erik Karlsson.
Rakell har gjort 3 mål och 5 poäng på de fyra senaste omgångarna. Han utnämndes till matchens andra stjärna efter Malkin i nattens match.
Pittsburgh har vunnit åtta av de elva senaste mötena med Philadelphia.